يستهدف عقار KarXT من شركة بريستول مايرز سكويب BMS ، وهو الأول من نوعه، مستقبلات المسكارين M1 وM4  وبهدف تقليل أعراض الفصام schizophrenia مع تجنب بعض الأعراض المرتبطة بأدوية مضادات الذهان.

في أحد القرارات الأكثر ترقبًا هذا العام، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية FDA يوم أمس الخميس على عقار Cobenfy من BMS لعلاج الفصام،  مما يمثل عصرًا جديدًا في علاج هذل المرض العصبي النفسي، يعد Cobenfy أول ناهض للمسكارين لمرض الفصام، ويأتي اعتماده بعد 35 عامًا من موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار Clozaril (كلوزابين) كآخر فئة علاجية جديدة لهذا المؤشر.

وقد أثبتت شركة BMS فعالية Cobenfy، المعروف سابقًا باسمKarXT، من خلال بيانات من ثلاث تجارب تسجيلية أظهر فيها الدواء فائدة في علاج الفصام على مقياس المتلازمة الإيجابية والسلبية.

قالت تيفاني فارشيوني، مديرة قسم الطب النفسي بمكتب علوم الأعصاب في مركز تقييم الأدوية والبحث التابع لإدارة الغذاء والدواء، في بيان: "توفر هذا الموافقة بديلاً جديدًا للأدوية المضادة للذهان التي تم وصفها سابقًا للأشخاص المصابون بالفصام".

ولم ير مرضى الفصام دواءً بآلية عمل جديدة منذ أكثر من 30 عامًا، ولكن هذا قد يتغير هذا الأسبوع إذا وافقت إدارة الغذاء والدواء على KarXT منBristol Myers Squibb، والذي من المقرر أن بدأ العمل عليه يوم الخميس 26 أيلول/سبتمبر، وإذا تمت الموافقة عليه، فسيكون KarXT  أول ناهض مسكاريني للفصام، حيث يستفيد من مسار بيولوجي جديد لقمع أعراض المرض النفسي.

قال جيفري كون Jeffrey Conn، أستاذ علم الأدوية الفخري بجامعة فاندربيلت، قال لـ  BioSpace "أنا متفائل للغاية وآمل أن يكون [KarXT] دواءً رائدًا".

و"كون" هو المؤسس العلمي لشركة Karuna Therapeutics، التي طورت KarXT (زانوميلين-تروسبيوم)  xanomeline-trospium، لكنه تنحى جانبًا في عام 2016 للتركيز على المركبات المسكارينية من الجيل التالي في فاندربيلت، وقد حصلت BMS على الدواء في عملية الاستحواذ على Karuna  في كانون الأول/ديسمبر 2023، ومنذ ذلك الحين، أبلغت BMS عن نتائج إيجابية من دراسة تسجيلية ثالثة، أظهرت أن KarXT أثار تحسنًا كبيرًا وذو مغزى سريريًا في شدة الأعراض.

والفصام هو حالة معقدة، بالإضافة إلى الأعراض الإيجابية الكلاسيكية المتعلقة بالذهان، فإن الاضطراب العصبي النفسي ينطوي على أعراض سلبية، بما في ذلك الانسحاب الاجتماعي والافتقار إلى الدافع، بالإضافة إلى الأعراض المعرفية، مثل ضعف الذاكرة وقصر فترة الانتباه، وقد وجدت دراسة حديثة أن معدل الإصابة بالفصام أعلى بمقدار 2-3 مرات مما كان يُعتقد سابقًا، حيث تأثر به أكثر من 3.5 مليون شخص في الولايات المتحدة.

منذ ستينيات القرن العشرين، تم علاج الفصام بمضادات الذهان، والتي تعمل عن طريق منع إشارات الدوبامين عبر الدماغ، ومن المفهوم أن الدوبامين يلعب دورًا مركزيًا في الفسيولوجيا المرضية للمرض، وفي حين أن هذه الأدوية فعالة في الحد من الهلوسة، إلا أنها "تأتي بعواقب كبيرة عندما يتعلق الأمر بملف السلامة"، كما قال كارلوس دورترايت، نائب الرئيس الأول والمدير العام لعلم المناعة والأعصاب في الولايات المتحدة في BMS، لـ BioSpace، بما في ذلك التخدير واضطرابات الحركة والتغيرات الهرمونية.

إن نهج KarXT ذو شقين: حيث يستهدف زانوميلين xanomeline مستقبلات المسكارين M1 وM4، والتي ثبت أن تنشيطها يقلل من أعراض الفصام، بينما يعمل تروسبيوم  trospium على تقليل الآثار الجانبية، مثل مشاكل القلب والأوعية الدموية وزيادة إنتاج اللعاب والدموع، الناجمة عن تنشيط هذا المسار، بالإضافة إلى ذلك، نظرًا لأن مستقبلات المسكارين لا يتم التعبير عنها في مناطق الدماغ الرئيسية، فإن المرضى يتجنبون العديد من الآثار الجانبية المرتبطة بالأدوية الكلاسيكية القائمة على الدوبامين، كما أوضح دورترايت. "تحصل على مستويات عالية من الفعالية التي توقعتها مع [مضادات الذهان] ... ومع ذلك، لا تحصل على العواقب التي تأتي معها".

تدعم BMS طلبها الدوائي الجديد لـ KarXT ببيانات من ثلاث تجارب تسجيلية وأخرى خاضعة للتحكم الوهمي، أثبتت دراسات EMERGENT-1 و EMERGENT-2 فعالية الدواء في علاج الفصام على مقياس المتلازمة الإيجابية والسلبية، كما أظهرت دراسة ثالثة، EMERGENT-3، أن KarXT يمكن أن يحسن بشكل كبير من شدة الأعراض بشكل عام.

كانت تجارب المرحلة الثالثة "قوية إلى حد ما من حيث الحجم، وكانت البيانات قوية بنفس القدر من حيث جودة فعاليتها، وكانت متسقة إلى حد كبير في جميع التجارب الثلاث"ومع ذلك، لا يتمتع KarXT بملف خالٍ من العيوب، لكن تجربة EMERGENT-3 نقطة نهاية ثانوية رئيسية وكشفت عن مخاطر قلبية وعائية محتملة.

بالإضافة إلى ذلك، بينما أشادت Karuna بتأثير KarXT على الأعراض السلبية، إلا أنها فشلت في تقليل هذه الأعراض بشكل خاص مقارنةً بالدواء الوهمي في الأسبوع الرابع في  EMERGENT-3.

قال كون إن KarXT يمكن أن يكون له تأثير كبير على الأعراض السلبية للمرض، ولكن "يجب إثبات ذلك بمرور الوقت لمعرفة ما إذا كانت الفعالية موجودة ومدى قوتها".

أما بالنسبة للسلامة، فقد أظهر KarXT زيادة في معدل ارتفاع ضغط الدم في ،6%  في ذراع العلاج مقابل 2% في مجموعة الدواء الوهمي، وهذا ليس غير معتاد بالنسبة لمنشطات المسكارين، وفقًا لكون.

لاحظ كون أن العديد من الشركات في التسعينيات تخلت عن برامج المسكارين بسبب الآثار الجانبية بما في ذلك مشاكل القلب والأوعية الدموية، فضلاً عن زيادة إنتاج اللعاب والدموع، لكن كون أشار إلى مكون تروسبيوم في KarXT لضمان تحمله.

وقال: "[تروسبيوم] يمنع الآثار الجانبية الطرفية لزانوميلين، مما يمكن الأطباء من إعطاء جرعة فعالة مع تقليل شدة الآثار الجانبية التي لوحظت مع زانوميلين وحده".

وقال دورترايت إن BMS لا تعتقد أن معدلات ارتفاع ضغط الدم التي لوحظت في تجارب KarXT  ستكون عائقًا للاستخدام، "نظرًا للطبيعة المؤقتة للنتائج" والبيانات "النهائية" التي تظهر عدم وجود تغيير في ضغط الدم تم جمعها في دراسة منفصلة.

بصرف النظر عن الموافقة على عقار  KarXT، فإن الحاجة ستظل قائمة في هذا المجال، كما اتفق الخبراء.

وقال دورترايت إن 30% من المرضى لا يستجيبون للعلاج حاليًا، بينما لا يزال 50% آخرون بحاجة إلى تحسن الأعراض. ​​ويتوقف 75% من المرضى عن العلاج، "لذا، ستكون هناك دائمًا حاجة إلى الابتكار في هذا المجال".

وقال سوفانيفيج إن إحدى أعلى الاحتياجات غير الملباة هي دواء "يعمل بشكل جيد حقًا على الأعراض السلبية".

وقال كون: "لا توجد سابقة لدواء له فعالية واضحة على الأعراض السلبية، فالأدوات السريرية التي لدينا لتقييم التأثيرات على الأعراض السلبية ليست راسخة مثل تلك الخاصة بالأعراض الإيجابية، لذا أعتقد أن الأمر سيستغرق المزيد من الدراسات والاستخدام الأوسع في العيادة لمعرفة كيف ستنتهي هذه النتائج".

وأضاف كون أن الآثار الجانبية هي مجال رئيسي آخر مع مجال للتحسين، وأوضح أن KarXT  لم يتم تحسينه في الأصل بفهم دقيق للمستقبلات التي لها أي تأثير، لذلك فهو يعمل على جميع المستقبلات المسكارينية "بفعالية ضعيفة على بعضها وفعالية أفضل على البعض الآخر". وفي فاندربيلت، يعمل مختبر كون على منظمات غير متجانسة "محددة للغاية" للأنواع الفرعية المسكارينية الفردية "وتتجنب تمامًا المستقبلات الطرفية التي تؤدي إلى هذه الآثار الجانبية"، كما أوضح. "أعتقد أن المستقبل يكمن في مجال المسكارينية".

قال دورترايت إنه إذا تمت الموافقة على KarXT، فسيكون متاحًا للمرضى في أواخر تشرين الأول/أكتوبر، "أستطيع أن أخبركم أننا مستعدون للإطلاق"، كما صرح. "لقد أحرزنا تقدمًا كبيرًا في بناء المنظمة بخبرة عميقة في علم الأعصاب من منظور القيادة، بالإضافة إلى فرقنا الميدانية؛ لقد تم توظيفهم بالكامل وفي مكانهم".

وأضاف دورترايت أن سمات KarXT تضعها بشكل مباشر ضمن نموذج أعمال BMS وقال: "إن الحصول على امتياز وفرصة جلب آلية عمل جديدة وأولى إلى السوق كان شيئًا يتماشى مع استراتيجيتنا كمنظمة".

وأضاف دورترايت أن الفصام هو مجرد البداية لـ KarXT، مسلطًا الضوء على إمكانات الدواء في علاج مرض الزهايمر والذهان والاضطراب ثنائي القطب. "توقعنا هو أن KarXT هو أول غزوة لنا في الفصام والأمراض العقلية الخطيرة، لكننا نتطلع إلى التوسع والبحث على نطاق واسع عبر العديد من الأمراض".

ومع ذلك، فإن الهدف الأول لـ KarXT هذا الأسبوع هو التركيز. وقال دورترايت "إن هذا الدواء لديه حقًا فرصة لإحداث تغيير جذري، بصراحة تامة، في علاج مرض انفصام الشخصية".

ووفقا لـ CNBC فإن هذا العلاج يكلف 1850 دولارا شهريا و22500 دولارا سنويا، على أن يتم العمل على تغطيته فيما بعد من قبل شركات التأمين والجهات الضامنة الأخرى بعد الموافقة عليه.

بتصرف عن Biospace وCNBC.