شهد الأشخاص الذين يعانون من حالة وراثية نادرة تسبب فقدانًا كبيرًا للرؤية في مرحلة الطفولة المبكرة تحسنًا بمقدار 10 آلاف إلى 100 مرة في بصرهم بعد الخضوع للعلاج الجيني لاستهداف الطفرة الجينية المسؤولة، وفقًا للباحثين من كلية بيرلمان للطب بجامعة بنسلفانيا، الذين شاركوا في قيادة التجربة السريرية المنشورة في مجلة لانسيت . The Lancet

قال المؤلف الرئيسي للدراسة، الدكتور آرثر سيديسيان Artur Cideciyan، أستاذ أبحاث طب العيون والمدير المشارك لمركز التنكسات الشبكية الوراثية، "إن هذا التحسن بمقدار 10 آلاف ضعفا هو نفس قدرة المريض على رؤية محيطه في ليلة مقمرة في الهواء الطلق بدلاً من الحاجة إلى إضاءة داخلية ساطعة قبل العلاج، وقد أفاد أحد المرضى لأول مرة أنه قادر على التنقل في منتصف الليل في الهواء الطلق فقط باستخدام ضوء نار المخيم."

شارك في التجربة في المرحلة الأولى من مرحلتين ما مجموعه 15 شخصًا، بما في ذلك ثلاثة مرضى أطفال، كان كل مريض مصابًا بعمى ليبر الخلقي Leber congenital amaurosis نتيجة لطفرة في جين GUCY2D، وهو ضروري لإنتاج البروتينات الضرورية للرؤية. هذه الحالة المحددة، التي تؤثر على أقل من 100 ألف شخص في جميع أنحاء العالم ويختصر باسم LCA1، وتسبب قدرًا كبيرًا من فقدان البصر في وقت مبكر من الطفولة.

كان لدى جميع المرضى فقدان شديد للرؤية مع أفضل مقياس للرؤية لديهم يساوي أو أسوأ من 20/80 - مما يعني أنه إذا كان الشخص السليم البصر قادرًا على رؤية شيء بوضوح على بعد 80 قدمًا، فسيتعين على هؤلاء المرضى التحرك حتى 20 قدمًا على الأقل لرؤيته، وتوفر النظارات فائدة محدودة لهؤلاء المرضى لأنها تصحح الشذوذ في قدرة التركيز البصري للعين، ولا يمكنها معالجة الأسباب الطبية لفقدان البصر، مثل أمراض الشبكية الوراثية مثل  LCA1.

تطبيق العلاج والنتائج

اختبرت التجربة مستويات جرعات مختلفة من العلاج الجيني، ATSN-101، والذي تم تعديله من الكائن الحي الدقيق AAV5 وتم حقنه جراحيًا تحت الشبكية. بالنسبة للجزء الأول من الدراسة، تلقت مجموعات مكونة من ثلاثة بالغين كل منها واحدة من الجرعات الثلاث المختلفة: منخفضة ومتوسطة وعالية. تم إجراء التقييمات بين كل مستوى من الجرعات للتأكد من أنها آمنة قبل زيادة الجرعة للمجموعة التالية. تضمنت المرحلة الثانية من الدراسة إعطاء مستويات الجرعات العالية فقط لكل من مجموعة من البالغين مكونة من ثلاثة أفراد ومجموعة من الأطفال مكونة من ثلاثة أفراد، مرة أخرى بعد مراجعات السلامة للمجموعات السابقة.

لوحظت التحسنات بسرعة بعد تطبيق العلاج، غالبًا في غضون الشهر الأول، واستمرت لمدة 12 شهرًا على الأقل. كما أن مراقبة المرضى المشاركين مستمرة. حقق ثلاثة من ستة مرضى بجرعات عالية تم اختبارهم للتنقل في مسار الحركة في مستويات مختلفة من الضوء أقصى درجة ممكنة. استخدمت اختبارات أخرى مخططات العين أو قاست أضعف ومضات الضوء التي شعر بها المرضى في بيئة مظلمة.

من بين المرضى التسعة الذين تلقوا الجرعة القصوى، كان لدى اثنين تحسن في الرؤية بمقدار 10 آلاف ضعفا.

وفي هذا السياق، قال سيديسيان: "على الرغم من أننا توقعنا سابقًا إمكانية تحسين الرؤية بشكل كبير في LCA1، إلا أننا لم نكن نعرف مدى استجابة مستقبلات الضوء لدى المرضى للعلاج بعد عقود من العمى". "إنه لأمر مرضي للغاية أن نرى تجربة ناجحة متعددة المراكز تُظهر أن العلاج الجيني يمكن أن يكون فعالًا بشكل كبير".

السلامة والآثار الجانبية

في المقام الأول، سعت الدراسة إلى تحديد سلامة العلاج الجيني ومستويات جرعاته المتفاوتة. وجد الباحثون أن بعض المرضى يعانون من آثار جانبية، لكن الغالبية العظمى كانت مرتبطة بالإجراء الجراحي نفسه. كان التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا هو نزيف الملتحمة، وهو كسر الأوعية الدموية الصغيرة تحت السطح الشفاف للعين، والذي شُفي. كان لدى مريضين التهاب في العين تم عكسه بدورة من الستيرويدات. لم تكن هناك آثار جانبية خطيرة مرتبطة بعقار الدراسة.

يأتي هذا العمل في أعقاب تجربة أخرى ناجحة في طب العيون في جامعة بنسلفانيا لاستعادة البصر لدى المرضى الذين يعانون من شكل مختلف من LCA، في وقت سابق من عام 2024، تم استخدام تحرير جين CRISPR-Cas9 لتحسين بصر العديد من المرضى الذين يعانون من شكل من أشكال LCA المرتبط بطفرات في جينCEP290، بقيادة أحد المؤلفين المشاركين في الورقة الجديدة، الدكتور توماس إس. أليمان، أستاذ أبحاث طب العيون في إيرين هاينز-جيفن وجون لابورت والمدير المشارك مع سيدسيان لمركز التنكسات الشبكية الوراثية، استخدمت الدراسة اختبارات مماثلة وكانت المرة الأولى التي يشارك فيها الأطفال في أي عمل لتحرير الجينات.

قال أليمان: "إن نجاح العلاج في أحدث تجاربنا السريرية جنبًا إلى جنب مع خبرتنا السابقة يجلب الأمل في علاج قابل للتطبيق لنحو 20 بالمئة من العمى عند الأطفال الناجم عن التنكسات الشبكية الوراثية، ينصب التركيز الآن على إتقان العلاجات وعلاج المظاهر المبكرة لهذه الحالات بمجرد تأكيد السلامة. ونأمل أن تؤدي الأساليب المماثلة إلى نتائج إيجابية بنفس القدر في أشكال أخرى من العمى الشبكي الخلقي."

في المستقبل، يتطلب الموافقة على هذا الدواء التجريبي للاستخدام السريري إجراء تجربة أخرى، حيث يتم توزيع المشاركين عشوائيًا على جرعة علاجية ولا يعرف كل من المرضى وأولئك الذين يحققون في التجربة من يحصل على ماذا، ومن خلال ذلك، يمكن تجنب أي تحيز محتمل في النتائج.